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Was wissen wir tatsächlich über die Wirksamkeit und die Sicherheit der derzeit zugelassenen oder vor der Zulassung stehenden Impfstoffe gegen COVID-19?

Vorbemerkung

Der Kenntnisstand zu den einzelnen Impfstoffen/Impfstoffkandidaten ist naturgemäß sehr unterschiedlich - zu einigen Präparaten liegen bereits die (Not-)Zulassungsunterlagen vor, zu anderen nicht einmal die veröffentlichten Daten aus den Phase 3-Studien.

Somit ist hier jeder einzelne Teil des Artikels permanent work in progress.

Darüber hinaus ist m.E. auch die Verlässlichkeit der Angaben unterschiedlich zu bewerten - Studiendaten aus Ländern, in denen sowohl die Wissenschaft als auch die Presse massiven staatlichen Einflüssen (und, gerade bei COVID-19-Impfstoffen auch staatlichen Interessen!) unterliegen, sind hier anders zu beurteilen, als solche aus Ländern, in denen dies nicht (so massiv) der Fall ist.

Übersicht

Die englische Gesundheitsbehörde Public Health England gibt wöchentlich ihre neuesten Erkenntnisse aus der sehr professionellen wissenschaftlichen Begleitung der englischen Impfstrategie heraus - in der neuesten Ausgabe vom 21.05.2021 (PHE 2021) findet sich u.a. folgende sehr anschauliche Übersicht zum Stand des Wissens bei der Impfstoffwirksamkeit:

PHE VE

Diese differenzierte Darstellung, die auch über den vermeintlichen Sicherheitsgrad der angenommenen Erkenntnisse informiert, unterscheidet sich wohltuend von apodiktischen Äußerungen aus dem Hause Wieler, die dann auch noch an der wissenschaftlichen Realität vorbeigehen....

Eine weitere, selbstgestrickte Übersicht unter Einbeziehen der Risikoberechnungen, die hier näher erläutert sind, findet sich hier und ist ausdrücklich work in progress...

COVID 19 Impfstoffuebersicht

Comirnaty® von BioNTech/Pfizer

- Technologie

Der mRNA-Impfstoff codiert für ein SARS-CoV-2-Spike-Protein in voller Länge.

Die mRNA ist in eine Lipid-Nanopartikel-Formulierung (die das allergene Polyethylenglykol enthält) integriert, um diese vor Eintritt in das Zellinnere der Zielzelle vor extrazellulären Nukleasen (RNA-spaltende Enzyme) zu schützen und die Aufnahme der mRNA zu steigern (STIKO 2021).

Empfohlen sind 2 Impfungen im Abstand von 3 - 6 Wochen (STIKO 2021).

- Studienlage

Zulassungsstudien Phase 1/2

  • Placebokontrollierte Studie (Placebo: Kochsalzlösung), Nachbeobachtungszeit auf Nebenwirkungen 7 Tage (Walsh 2020)

  • Schüttelfrost, Abgeschlagenheit bei bis zu 75% der Probanden, stärker bei Jüngeren.

Zulassungsstudie Phase 2/3

  • Beobachter-verblindete placebokontrollierte Studie (Placebo: Kochsalzlösung), mit 43.548 TN, davon 21.720 Impfstoff-Empfänger, 21.728 Placebo-Empfänger 

  • Das durchschnittliche Alter der Teilnehmer war 52 Jahre, 35% von ihnen waren adipös, 21% hatten eine oder mehrere Vorerkrankungen (AMB 2021a).

  • Auswertbare Rückmeldung von (nur) 37.706 TN

BioNTech Zulassungsstudie Basisdaten

(Quelle: STIKO 2021)

  • Es gab 6 Todesfälle während der Studie: 2 nach Erhalt des Impfstoffs, 4 nach Placebo - nach Ansicht der Prüfärzte gab es keinen Zusammenhang zwischen den Todesfälle und dem Impfstoff (AMB 2021a).

Sonstige Studien

Mittlerweile gibt es Studien, die die Anwendung des Impfstoffs in Israel begleiten - die sich ergebenden Daten sind jedoch inkonsistent: Insbesondere wurde die Wirksamkeit schon nach der ersten von zwei Impfdosen berechnet, die in Israel im Abstand von 21 Tagen verabreicht werden - ausgehend von den selben Daten kamen Untersucher entweder zu einer Effektivität von etwa 50% 13 bis 24 Tage nach der ersten Impfung (Chodick 2021) oder 0% nach 14 Tagen und 90% nach 21 Tagen (Hunter 2021).

Eine Studie an Mitarbeitern des Gesundheitswesens in Israel berechnete die Effektivität nach der ersten von zwei Impfdosen: diese wurde für symptomatische COVID-19-Erkrankungen innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Impfung mit 47%, in Woche drei und vier nach der ersten Impfung mit 85% angegeben bei allerdings relativ geringen absoluten Fallzahlen (60 Fälle insgesamt). Der Schutz vor jeder Form von SARS-CoV-2-Infektion (auch asymptomatischen) betrug nur 30/75% (Amit 2021).

Eine Studie der Universität Texas fand, dass Antikörper nach BioNTech-Impfung eine deutlich schlechtere Wirksamkeit gegen die VOC B.1.351 aufwiesen - inwieweit dies mit einer schlechteren klinischen Schutzwirkung gegen diese so genannte "südafrikanische Variante" einhergeht, ist derzeit noch unklar (Liu 2021a). Bestätigt wurde dieser Laborbefund mittlerweile durch weitere Studien (Wang 2021).

Hingegen konnte eine Laborstudie nachweisen, dass die nach dem Impfstoff gebildeten Antikörper gegen die "brasilianische" P.1-Variante im Labor (!) wirksam war (Liu 2021b)

Wirksamkeit:

  • Für jede Form der COVID-19-Erkrankung und über alle Altersstufen ergibt sich aus den Zulassungsstudien eine Impfstoffeffektivität von 95%.

Bei älteren Geimpften

  • Auch in der aktuellen Zielgruppe der Impfung, der Über-75-Jährigen ergibt sich in den Zulassungsstudien rein rechnerisch eine hohe Impfstoffeffektivität (sogar 100%), aber: hier ist die Anzahl der entsprechenden Studienteilnehmer so klein, dass dieser Wert wissenschaftlich wertlos ist: der Vertrauensbereich - ein Maß für die Verlässlichkeit der Daten - spreizt sich zwischen -13 und +100%. Damit könnte erstens der wahre Effekt auch bedeuten, dass die Impfung das Risiko der Erkrankung erhöht und zweitens beweist dieser große Bereich erneut die medizinische Wertlosigkeit dieser Angabe.

  • Die STIKO formuliert die gleiche Aussage vorsichtiger: "In der höchsten Altersgruppe (≥ 75 Jahre) ist daher eine Aussage über die Effektivität der Impfung mit hoher Unsicherheit behaftet." (STIKO 2021).

  • Die STIKO hat die Wirksamkeit für die Über-75-Jährigen in den Zulassungsstudien für den Moderna- und den BioNTech-Impfstoff gemeinsam ("gepoolt") untersucht und schreibt dazu: "Die Daten der gepoolten Analyse beider Impfstoffe zeigen, dass der Impfschutz nach zwei Dosen bei ≥75-Jährigen deutlich geringer ist als bei Jüngeren und die berechneten Schätzer aufgrund der geringen Zahl von älteren StudienteilnehmerInnen mit einer größeren Unsicherheit behaftet sind" (STIKO 2021).

  • Eine Studie von Public Health England zeigt jetzt, dass auch der BioNTech-Impfstoff bei Über-70-Jährigen hochwirksam ist: hier fand sich ein Schutzeffekt vor schwerer Erkrankung mit Krankenhauseinweisung und/oder Tod von 80 - 85% (mit akzeptablen Vertrauensbereichen) (Bernal 2021 - preprint).

  • Die einzige bis Ende März 2021 veröffentlichte Studie, die gezielt Impfungen im hohen Lebensalter und in Pflegeheimen untersuchte, kam hier jedoch zu deutlich schlechteren Ergebnissen: hier hatte die erste Dosis des Impfstoffs keinen signifikanten Effekt auf  SARS-CoV-2-Infektionen und auch nach der zweiten Dosis war die Wirksamkeit mit 64% deutlich geringer als in den Zulassungsstudien (Moustsen-Helms 2021).

Gegen schwere Verläufe

  • Bezogen auf die eigentlich entscheidenden schweren COVID-19-Verläufe war in den Zulassungsstudien (aufgrund der hier nur sehr wenigen erfassten Fälle) die Schutzwirkung der Impfung nicht signifikant.

BioNTech Zulassungsstudie Effektivität

(Quelle: STIKO 2021, zitiert dort FDA 2021)

  • Eine große (5,4 Millionen Impfdosen) Studie aus Schottland belegt jetzt auch eine hohe Effektivität der Impfung gegen COVID-19-bedingte Krankenhausaufenthalte und damit gegen schwerere Verläufe: hier lag die Impfstoffeffektivität schon nach der ersten Dosis bei 85% (Vasileiou 2021).

  • Vergleichbare Ergebnisse zeigt eine Untersuchung aus Israel (Dagan 2021 - peer reviewed): "Each study group included 596,618 persons. Estimated vaccine effectiveness for the study outcomes at days 14 through 20 after the first dose and at 7 or more days after the second dose was as follows: for documented infection, 46% (95% confidence interval [CI], 40 to 51) and 92% (95% CI, 88 to 95); for symptomatic Covid-19, 57% (95% CI, 50 to 63) and 94% (95% CI, 87 to 98); for hospitalization, 74% (95% CI, 56 to 86) and 87% (95% CI, 55 to 100); and for severe disease, 62% (95% CI, 39 to 80) and 92% (95% CI, 75 to 100), respectively. Estimated effectiveness in preventing death from Covid-19 was 72% (95% CI, 19 to 100) for days 14 through 20 after the first dose. Estimated effectiveness in specific subpopulations assessed for documented infection and symptomatic Covid-19 was consistent across age groups, with potentially slightly lower effectiveness in persons with multiple coexisting conditions." Daten für zum Sterblichkeitsrisiko nach der zweiten Dosis fehlen in der Studie.

Gegen Mutationen/VOCs

  • Bezüglich der Wirksamkeit gegen neue Mutationen ("Variants of concern"/VOC) sind die bisherigen Erkenntnisse widersprüchlich: eine Studie der Universität Oxford konnte zwar eine "robuste" T-Zell-Stimulation nach der Impfung auch gegen die VOCs nachweisen, die Autoren gehen jedoch nicht davon aus, dass diese zuverlässig vor der Erkrankung schützt (Skelly 2021 - preprint). Die Autoren der Studie sind "ziemlich zuversichtlich", dass die entstehenden Antikörper nach der zweiten Impfung auch gegen die VOCs wirksam sind (“We’re pretty confident that they’ll be protected from infection by the South African strain and the Kent strain, as well as the [original] strain of the virus." Guardian 11.02.2021).

  • Eine Laboruntersuchung mit Serumproben Geimpfter (und auch Genesener) fand eine reduzierte Wirksamkeit der entstandenen Antikörper gegen B.1.1.7 ("britische Variante") (Collier 2021 - preprint).

  • Die Schutzwirkung bezogen auf symptomatische Erkrankungen durch B.1.617.2 ("indische Variante") betrug 88% (verglichen mit 93% bei B.1.1.7) nach zwei Impfdosen. Nach nur einer Dosis betrug der Schutz lediglich 34% (B.1.1.7: 51%) (Bernal 2021)

Sonstiges

  • Übergewicht scheint - einer italienischen Studie an Mitarbeitern des Gesundheitswesens zu Folge - die Wirksamkeit der Impfung deutlich zu verringern: es fanden sich bei übergewichtigen Studienteilnehmern nur etwa halb so hohe Antikörperspiegel nach der Impfung wie bei normalgewichtigen oder schlanken Teilnehmern (Pellini 2021).

Herdenimmunität

Sicherheit/Nebenwirkungen:

Hier fasst die STIKO zusammen:

  • "Daten zur Reaktogenität des Impfstoffes innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung jeder Impfstoffdosis wurden in einer Population von 8.183 TeilnehmerInnen mit Hilfe eines elektronischen Studientagebuchs erhoben. Was lokale Reaktionen anbetrifft, so berichteten in der Altersgruppe 16 – 55 Jahre 83 % der Geimpften und 14 % der TeilnehmerInnen der Placebo-Gruppe über Schmerzen an der Einstichstelle nach der ersten Dosis. 6 % der Geimpften und 1 % der Placebo-Gruppe dieser Altersgruppe berichteten über Rötung an der Einstichstelle, während 6 % vs. 0 % über Schwellung klagten. Insgesamt traten in der Altersgruppe der > 55-Jährigen weniger Lokalreaktionen auf. Sie verteilten sich prozentual ähnlich auf Verum- und Placebogruppe, wie bei den Jüngeren. Auch nach der zweiten Impfstoffdosis zeigten sich beim Vergleich der beiden Studienarme ähnliche Ereignisraten in der Altersgruppe 16 – 55 Jahre: 78 % vs. 12 % für Schmerzen an der Einstichstelle, 6 % vs. 1 % für Rötung, 6 % vs. 0 % für Schwellung. Vergleichbare Raten fanden sich auch in der Altersgruppe > 55 Jahre. Die lokalen Reaktionen hielten 1–2 Tage an.

  • Unter den systemischen Reaktionen waren Abgeschlagenheit (fatigue; Impfung: 47 %; Placebo: 33 %), Kopfschmerzen (42 % vs. 34 %) sowie Muskel- schmerzen (21 % vs. 11 %) die häufigsten Ereignisse nach der ersten Dosis in der Altersgruppe 16 – 55 Jahre. Nach der zweiten Dosis waren die Gruppen- unterschiede in dieser Altersgruppe ausgeprägter: 59 % vs. 23 % für Abgeschlagenheit, 52 % vs. 24 % für Kopfschmerzen sowie 37 % vs. 8 % für Muskelschmerzen. In der höheren Altersgruppe (> 55 Jahre) waren die Symptome nach der ersten Dosis weniger stark ausgeprägt (Abgeschlagenheit: 34 % vs. 23 %; Kopfschmerzen: 25 % vs. 18 %; Muskelschmerzen: 14 % vs. 8 %; alle Impfungen vs. Placebo). Auch hier waren die Gruppenunterschiede nach der zweiten Dosis akzentuiert: Abgeschlagenheit: 51 % vs. 17 %; Kopfschmerzen: 39 % vs. 14 %; Muskelschmerzen: 29 % vs. 5 %." (STIKO 2021)

  • Bei vier TeilnehmerInnen in der Impfstoffgruppe vorübergehende, akute periphere Lähmungen des Gesichtsnerven auf (Facialisparesen) - in der Placebogruppe traten keine Facialisparesen auf.

  • Das Risiko schwerer allergischer Reaktionen wird von den amerikanischen Gesundheitsbehörden am 06.01. mit etwa 11 : 1.000.000 Impfdosen angegeben (CDC 2021) und ist damit etwa zehnmal höher als bei üblichen Impfstoffen, bei denen etwa 1 : 1.000.000 angenommen wird (McNeil 2018). Auch das PEI geht von einem Risiko in gleicher Größenordnung (13,2 : 1.000.000) aus (PEI 2021). Frauen scheinen deutlich häufiger betroffen zu sein, als Männer, ein Ungleichgewicht, das es 2009 schon bei den Überempfindlichkeitsreaktionen auf Schweinegrippeimpfstoffe gab.

  • Zusammenfassend beurteilen unabhängige Experten die Verträglichkeit der Impfung derzeit als "mäßig" im Vergleich zu anderen Impfstoffen (AMB 2021a)

  • Die Problematik von Herzmuskelentzündungen nach mRNA-Impfstoffen finden Sie hier behandelt.

Studienqualität

  • Die STIKO moniert, dass bei beiden untersuchten Impfstoffen ein nicht unerheblicher Teil der ursprünglichen Probanden in der Endauswertung nicht berücksichtigt wird und spricht von einem relevanten Verzerrungsrisiko bezüglich der Studienergebnisse ("some concerns" bezüglich des risk of bias). Die Berichtsqualität in den Studien sei "mangelhaft", darüber hinaus seien beide betroffene Studien nicht vollständig "verblindet", woraus sich ein zusätzliches Risiko der Verzerrung vor allem auch für die Nebenwirkungen ergäbe.

  • Insgesamt sei - so die STIKO - der Evidenzgrad (also das Maß an wissenschaftlicher Vertrauenswürdigkeit) der Daten

    • bezüglich des Verhinderns jedweder COVID-19-Erkrankung über alle Altersgruppen moderat ("bescheiden")

    • bezüglich des Verhinderns schwerer COVID-19-Verläufe sehr gering

    • bezüglich der Impfstoff-Wirksamkeit bei Über-75-Jährigen gering

  • Ein irritierendes Detail sind 371 Probanden, die den Impfstoff erhielten und die wegen "gewichtiger Abweichungen vom Studienprotokoll" aus der Berechnung der Impfstoff-Effektivität ausgeschlossen wurden - irritierend, weil dies 371 Probanden im Impfstoff-Zweig, aber nur 60 im Placebo-Zweig der Studie betraf, was nicht ohne weiteres erklärbar ist. Hier bleiben bislang sämtliche Veröffentlichungen eine Erklärung schuldig (Doshi 2021).

  • Die Beurteilung von "Studienereignissen", also der Frage, ob ein Proband an COVID-19 erkrankte oder nicht, oblag bei BioNTech/Pfizer offenbar einem Team von Pfizer-Mitarbeitern - im Gegensatz zu Moderna, wo dies von unabhängigen Experten beurteilt wurde (Doshi 2021).

  • Es gab in der Studie insgesamt 3.410 vermutete, aber unbestätigte COVID-19-Erkrankte (1.594 in der BNT162b2-Gruppe und 1.816 in der Plazebogruppe). Der Mitherausgeber des renommierten British Medical Journal, BMJ, Peter Doshi, hält es für möglich,  dass die mit BNT162b2 Geimpften Fieber und/oder Muskelschmerzen seltener gemeldet haben, weil sie von ihnen als Nebenwirkung der Impfung und nicht als Symptome von COVID-19 erachtet wurden. Für diese Vermutung spricht auch, dass sie häufiger Antipyretika eingenommen haben - die Autoren des industrieunabhängigen Arzneimittelbriefs teilen hier Doshis Einschätzung ausdrücklih (Doshi 2021, AMB 2021a).

mRNA-1273 von Moderna

- Technologie

Der mRNA-Impfstoff codiert für ein SARS-CoV-2-Spike-Protein in voller Länge.

Die mRNA ist in eine Lipid-Nanopartikel-Formulierung (die das allergene Polyethylenglykol enthält) integriert, um diese vor Eintritt in das Zellinnere der Zielzelle vor extrazellulären Nukleasen (RNA-spaltende Enzyme) zu schützen und die Aufnahme der mRNA zu steigern (STIKO 2021).

Lagerung bei -25˚ bis -15˚Celsius; kann unverdünnt aus Mehrdosisbehältern (6 Dosen) verimpft werden (a-t 2021)

Empfohlen sind 2 Impfungen im Abstand von 4 - 6 Wochen (STIKO 2021).

- Studienlage

Zulassungsstudien Phase 1:

  • Systemische Nebenwirkungen bei bis zu 67% der Probanden (Jackson 2020)

Zulassungsstudie Phase 2/3:

  • Das durchschnittliche Alter der Studienteilnehmer betrug 51,4 Jahre, 22,3% litten an mindestens einer Vorerkrankung (AMB 2021a).

 Moderna Zulassungsstudie Basisdaten

(Quelle: STIKO 2021)

Sonstige Studien

Bis Ende März liegen für diesen Impfstoff - anders als für z.B. den von BioNTech oder von AstraZeneca - keine veröffentlichten  "real world"-Daten, also solche, die real durchgeführte Impfprogramme auswerteten, vor (a-t 2021c)

Wirksamkeit:

  • Für jede Form der COVID-Erkrankung über alle Altersgruppen ergibt sich eine Impfstoff-Effektivität von 94,1%

  • Die für die Über-75-Jährigen angegebene Effektivität von 100% weist nicht einmal einen Vertrauensbereich auf und ist aufgrund der geringen absoluten Fallzahlen (0 gegen 3 Teilnehmer) ohne jede wissenschaftliche Aussage.

  • Die STIKO hat die Wirksamkeit für die Über-75-Jährigen für den Moderna- und den BioNTech-Impfstoff gemeinsam ("gepoolt") untersucht und schreibt dazu: "Die Daten der gepoolten Analyse beider Impfstoffe zeigen, dass der Impfschutz nach zwei Dosen bei ≥75-Jährigen deutlich geringer ist als bei Jüngeren und die berechneten Schätzer aufgrund der geringen Zahl von älteren StudienteilnehmerInnen mit einer größeren Unsicherheit behaftet sind" (STIKO 2021)

Moderna Zulassungsstudie Effektivität

(Quelle: STIKO 2021)

  • In der Impfstoff-Gruppe treten keine, in der Placebogruppe 30 "schwere Verläufe" auf, wobei die Diagnose nur über die Sauerstoffsättigung gestellt wird. Von den 30 müssen nur 19 im Krankenhaus, 2 davon auf der Intensivstation behandelt werden; ein Patient stirbt. Nach dem Ende des Beobachtungszeitraums tritt auch in der Impfgruppe ein "schwerer Verlauf" auf (FDA 2020).

  • Offen ist derzeit, inwieweit die Impfung das Risiko der Übertragung von COVID-19 auf andere reduziert ("Herdenimmunität") - hier gibt es bis jetzt keine belastbaren Daten (AMB 2021a).

  • Gegen die VOC B.1.351 ("südafrikanische Variante") zeigten Antikörper nach diesem Impfstoff eine im Vergleich zum "Originalvirus" stark verminderte Wirksamkeit (Faktor > 10 geringer) (Wang 2021).

Sicherheit

STIKO (STIKO 2021):

  • "Daten zur Reaktogenität des Impfstoffes innerhalb von 7 Tagen nach Verabreichung jeder Impfstoffdosis wurden bei allen TeilnehmerInnen mit Hilfe eines elektronischen Studientagebuchs erhoben.

  • Hinsichtlich lokaler Reaktionen berichteten 84,2 % der Verum-Geimpften und 19,8 % der TeilnehmerInnen der Placebo-Gruppe über mindestens ein Ereignis nach der ersten Dosis; nach der zweiten Dosis waren es 88,6 % bzw. 18,8 %. In der mRNA-1273-Gruppe wurden hauptsächlich lokale Reaktionen vom Schweregrad 1 und 2 beobachtet, die im Mittel 2,6 Tage nach der ersten und 3,2 Tage nach der zweiten Dosis anhielten. Schmerzen an der Einstichstelle (jeglicher Stärke) traten nach der ersten Dosis bei 83,7 % der Verum-Geimpften und 17,5 der TeilnehmerInnen der Placebo-Gruppe auf (nach der zweiten Dosis: 88,2 % vs. 17,0 %). Zu einer Rötung an der Einstichstelle kam es nach der ersten Dosis bei 2,8% der TeilnehmerInnen nach Impfung bzw. 0,4 % nach Placebo-Gabe (nach der zweiten Dosis: 8,6 % vs. 0,4 %). Eine Schwellung an der Einstichstelle berichteten 6,1 % bzw. 0,3 % der TeilnehmerInnen nach der ersten Dosis; nach der zweiten Dosis waren es 12,2% der Verum-Geimpften und 0,3 % der Placebo-Empfänger.

  • Mindestens eine systemische Reaktion trat nach der ersten Dosis bei 54,9 % der Verum-Geimpften und 42,2 % der TeilnehmerInnen der Placebo-Gruppe auf; nach der zweiten Dosis waren es 79,4 % bzw. 36,5%. Unter den systemischen Reaktionen traten nach der ersten Dosis am häufigsten Kopfschmerzen (32,7 % vs. 26,6 %) und Abgeschlagenheit (37,2 % vs. 27,3 %) auf; nach der zweiten Dosis waren es 58,6 % vs. 23,4 % (Kopfschmerzen) bzw. 65,3 % vs. 23,4 % (Abgeschlagenheit). Fieber trat als systemische Reaktion deutlich seltener auf; 0,8 % in der Verum-Gruppe vs. 0,3 % in der Placebo-Gruppe nach der 1. Dosis und 15,5 % vs. 0,3 % nach der 2. Dosis. Die systemischen Reaktionen dauerten durch- schnittlich 2,6 Tage nach der 1. und 3,1 Tage nach der 2. Impfstoffdosis an. In der jüngeren Altersgruppe (18–64 Jahre) waren sowohl lokale, als auch systemische Beschwerden häufiger als bei der älteren Gruppe (≥ 65 Jahre)."

  • Im Beobachtungszeitraum wurden bei drei TeilnehmerInnen in der Impfstoffgruppe und einer Person in der Placebogruppe eine akute transiente periphere Fazialisparese (Gesichtsnervenlähmung) beobachtet.

  • Es gab je eine anaphylaktische Reaktion in der Impfstoff- und in der Placebogruppe, wobei letztere nach Expertenansicht schwer erklärbar ist (Placebo war Kochsalzlösung) (Baden 2020, AMB 2021a).

  • Zusammenfassend beurteilen unabhängige Experten die Verträglichkeit der Impfung derzeit als "mäßig" im Vergleich zu anderen Impfstoffen (AMB 2021a)

  • Die Problematik von Herzmuskelentzündungen nach mRNA-Impfstoffen finden Sie hier behandelt.

Studienqualität

  • Die STIKO moniert, dass bei beiden Impfstoffen ein nicht unerheblicher Teil der ursprünglichen Probanden in der Endauswertung nicht berücksichtigt wird und spricht von einem relevanten Verzerrungsrisiko bezüglich der Studienergebnisse ("some concerns" bezüglich des risk of bias). Die Berichtsqualität in den Studien sei "mangelhaft", darüber hinaus seien beide Studien nicht vollständig "verblindet", woraus sich ein zusätzliches Risiko der Verzerrung vor allem auch für die Nebenwirkungen ergäbe.

  • Insgesamt sei - so die STIKO - der Evidenzgrad (also das Maß an wissenschaftlicher Vertrauenswürdigkeit) der Daten

    • bezüglich des Verhinderns jedweder COVID-19-Erkrankung über alle Altersgruppen moderat ("bescheiden")

    • bezüglich des Verhinderns schwerer COVID-19-Verläufe sehr gering

    • bezüglich der Impfstoff-Wirksamkeit bei Über-75-Jährigen gering

Vaxzevria® von AstraZeneca

- Technologie

Virus-Vektor-Impfstoff

Vektor ChAdOx1 ist ein nicht vermehrungsfähiges Adenovirus, das aus Schimpansen isoliert wurde.

Der Impfstoff codiert das SARS-CoV2-Spike-Protein in voller Länge in DNA (MHRA 2021, van Doremalen 2020).

Empfohlen sind 2 Impfungen im Abstand von (4 - ) 12 Wochen (STIKO 2021) - die STIKO empfiehlt ausdrücklich einen Abstand von 12 Wochen, da hier die Schutzwirkung am besten sei.

- Studienlage

Zulassungsstudien

Phase 1/2:

  • Nicht placebokontrolliert - Vergleichsintervention war ein Meningokokken-ACWY-Impfstoff

  • Ein Teil der Probanden erhielt prophylaktisch nach der Impfung und für 24 Stunden alle 6 Stunden das fiebersenkende Schmerzmittel Paracetamol (Folegatti 2020) - damit sind (fehlende) Aussagen über Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen nach der Impfung wissenschaftlich nicht mehr verwertbar.

  • Dennoch traten diese Symptome in der Impfstoffgruppe signifikant häufiger auf (bei bis zu 68% der Probanden), als bei den Studienteilnehmern, die den MenACWY-Impfstoff erhielten und dies auch trotz Paracetamol-Gabe (Folegatti 2020).

Phase 3:

  • Auch diese Studie wurde nicht placebokontrolliert, sondern gegen den MenACWY-Impfstoff durchgeführt - die Ergebnisse sind noch nicht abschließend veröffentlicht.

  • Im Vergleich zu den bislang zugelassenen mRNA-Impfstoffen fällt die deutlich geringe Studiengröße und das deutlich geringere Durchschnittsalter der Teilnehmer auf.

  • Sowohl relativ als auch in absoluten Zahlen sind weniger ältere Probanden vertreten, als in den Studien zum BioNTech- oder zum Moderna-Impfstoff.

AZD Zulassungsstudie Basisdaten

(Quelle STIKO 2021)

Sonstige Studien

  • Eine neue Studie (preprint) zu dem AstraZeneca-Impfstoff zeigte im Tierversuch an Hamstern und Rhesus-Affen, dass die Verabreichung des Impfstoffs als Nasenspray sowohl vor der Erkrankung schützte, als auch die Weiterverbreitung an Artgenossen verminderte (Doremalen 2021).

Wirksamkeit

[nachdem zu diesem Impfstoff zunehmend Beobachtungsstudien zur Wirksamkeit vorliegen, habe ich auf die détailierte Darstellung der Zulassungsstudien zu diesem Punkt verzichtet]

  • Eine bislang nur als preprint vorliegende Studie über neue Phase 3-Daten legt nahe, dass schon nach einer Impfdosis eine Effektivität von 76% erreicht sein könnte (Voysey 2021) - und diese auf 82% zu steigern sei, wenn, anders als bisher empfohlen, die zweite Impfdosis erst 12 Wochen nach der ersten verabreicht würde.

Bei älteren Geimpften

  • Eine Studie von Public Health England im so genannten Test-negativen Design zeigte mittlerweile, dass auch der AstraZeneca-Impfstoff bei Über-70-Jährigen wirksam ist: die Autoren errechneten  nach der ersten Impfdosis eine Effektivität von 60% (95% KI 41-73%), nach der zweiten Dosis von 73% bei allerdings alarmierend breiten 95% KI von 27 - 90%. Es fand sich ein zusätzlicher Schutzeffekt vor schwerer Erkrankung mit Krankenhauseinweisung um weitere 37% (breites 95% KI 3 - 59%), wodurch die Gesamtefffektivität gegen Hospitalisation und/oder Tod von 80% (mit akzeptablen Vertrauensbereichen) angegeben wurde (Bernal 2021 - preprint).

  • Das arznei-telegramm weist auch bei dieser Studie auf methodische Probleme hin: "Zwischen Tag 28 und 34 sind die Vakzinen mit einer Effektivität von 61% bzw. 60% assoziiert. Während bei BNT162b2 danach ein Plateau eintritt, scheint die Wirksamkeit von AZD1222 ab Tag 35 noch weiter zuzunehmen (auf 73%). Auffällig ist hier allerdings die Diskrepanz zwischen der adjustierten und der nichtadjustierten Odds Ratio. Letztere liegt bei AZD1222, anders als bei BNT162b2, bis Tag 28 bis 34 über 1 und ab Tag 35 bei 0,96, weist also selbst nicht in Richtung einer Wirksamkeit. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die beiden Impfstoffe in Gruppierungen mit unterschiedlichem Infektionsrisiko verimpft wurden. Eine hinreichende Diskussion dazu vermissen wir allerdings." (a-t 2021c)

Gegen schwere Verläufe

  • Eine große (5,4 Millionen Impfdosen) Studie aus Schottland belegt jetzt auch eine hohe Effektivität der Impfung gegen COVID-19-bedingte Krankenhausaufenthalte und damit gegen schwerere Verläufe: hier lag die Impfstoffeffektivität schon nach der ersten Dosis bei 94% (Vasileiou 2021). "

    Allerdings fällt der schon früh (zwischen Tag 7 bis 13) einsetzende hohe Effekt unter AZD1222 auf, der zu diesem Zeitpunkt bereits bei 70% liegt. Der eher unwahrscheinliche Befund erinnert daran, dass in Beobachtungsstudien auch trotz umfassender Adjustierung residuales Confounding in die Ergebnisse einfließen kann." (a-t 2021c)

  • Diese Studie wird wenige Tage nach ihrer Veröffentlichung auch verwendet, um die vermeintliche (umstrittene) Effektivität von AZD1222 bei Älteren zu belegen - hierfür taugt sie jedoch nicht, da diese Analyse nur gepoolt für beide verwendeten Impfstoffe (BioNTech und AstraZeneca) gemeinsam berechnet wurde, wodurch diese Frage für AZD1222 alleine unbeantwortet bleibt.

Gegen Mutationen/VOCs

  • Eine noch nicht wissenschaftlich geprüfte Studie der Oxford Vaccine Group untersuchte gezielt die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen die "britische Variante B.1.1.7" und die Auswirkungen auf die Viruslast der Geimpften im Nasen-Rachenraum (Emary 2021):

    • gegen symptomatische COVID-19-Erkrankungen erwies sich der Impfstoff vergleichbar wirksam wie gegen andere genetische Linien

    • gegen asymptomatische/untypische Verläufe war er deutlich weniger wirksam

    • gegen alle Formen der B.1.1.7-Infektionen bestand eine Wirksamkeit von 67% verglichen mit 81% gegen andere Linien

Emary 2021 02 04

  • Gleichzeitig zeigte sich, dass die Viruslast der Geimpften (gemessen über den ct-Wert der PCR) signifikant geringer war als die der MenACWY-geimpften Kontrollgruppe und die PCR-Positivität im Durchschnitt eine Woche kürzer anhielt (alles Emary 2021) - dies könnte ein Hinweis auf eine verringerte Infektiosität der Geimpften sein.

  • Das industrieunabhängige arzneimitttel-telegramm hält diese gepoolte Analyse der PCR-Tests jedoch für wenig aussagekräftig, weil methodisch nicht korrekt und halten diese Ergebnisse für überschätzt (a-t 2021b).

  • Die Studie zeigte gleichzeitig, wie problematisch und unverstanden die SARS-CoV2-Serologie ist: die gemeinhin als entscheidend angesehenen neutralisierenden Antikörper waren gegen B.1.1.7 neunmal geringer als gegen die üblichen Linien - bei aber vergleichbarer klinischer Wirksamkeit.

  • Gegen die "südafrikanische Variante" scheint der Impfstoff wenig wirksam zu sein, wie eine Studie der University of the Witwatersrand gemeinsam mit der Oxford University veröffentlichten (RND 07.02.2021, Guardian 06.02.2021). Dies bestätigte sich in einer weiteren südafrikanischen Studie, die eine Effektivität von etwa 10% gegen B.1.351 maß (Madhi 2021)

  • Die Schutzwirkung bezogen auf symptomatische Erkrankungen durch B.1.617.2 ("indische Variante") betrug 60% (verglichen mit auch nur 66% bei B.1.1.7) nach zwei Impfdosen. Nach nur einer Dosis betrug der Schutz lediglich 34% (B.1.1.7: 51%) (Bernal 2021)

Herdenimmunität

s. hier

Sicherheit

  • "Die häufigsten lokalen Reaktionen waren Schmerzen an der Einstichstelle (Impfung: 54 %; Vergleichsgruppe: 38 %), wobei zu berücksichtigen ist, dass ein Meningokokken-Impfstoff als Vergleichsintervention eingesetzt worden war. Unter den systemischen Reaktionen waren Abgeschlagenheit (Impfung: 53 %; Placebo: 38 %) sowie Kopfschmerzen (Impfung: 52 %; Vergleichsgruppe: 39 %) die häufigsten Ereignisse."(STIKO 2021)

  • "Systemische Reaktionen traten bei 73% der TeilnehmerInnen der AZD1222- Gruppe und 59,6 % der Kontrollgruppe auf."

  • Sowohl in der Impfstoffgruppe zwei Fälle, in der der Kontrollgruppe (die ja kein Placebo, sonder einen Meningokokken-Impfstoff erhielt)  ein Fall einer entzündlichen Querschnittslähmung (transverse Myelitis) auf. Die STIKO formuliert hier wesentlich vorsichtiger als AstraZeneca, die einen Zusammenhang noch im Laufe der Studie ausschloss: lt. STIKO "konnte eine kausale Beziehung zur Impfung bisher [!] nicht bestätigt werden". (STIKO 2021). Die britischen Gesundheitsbehörden können einen Kausalzusammenhang weder bestätigen, noch ausschließen: "Based on the available data, the presence or the absence of a causative association between the AZD1222 vaccine and these two cases cannot be concluded with certainty." (MHRA 2021).

  • Eine Reihe schwerer Thrombosen der Hirnvenen verbunden mit einer Verminderung der Blutplättchen (Thrombopenie) , die vor allem Frauen vor dem 60. Lebensjahr betreffen und nicht selten tödlich enden, wird unterschiedlich bewertet - nachdem das PEI einen kausalen Zusammenhang schon Mitte März für "nicht unplausibel" hielt (PEI 16.03.2021) und die STIKO mittlerweile die Verwendung auf Personen im Alter von ≥ 60 Jahren begrenzt empfiehlt (STIKO 2021b), hält die EMA einen Zusammenhang zwar für möglich, empfiehlt aber keine Einschränkungen der Anwendung, sondern lediglich eine Erweiterung der Warnhinweise für den Impfstoff (EMA 2021c). Eine ausführliche Darstellung der bis jetzt bekannten Pathomechanismen findet sich im industriunabhängigen Arzneimittelbrief (AMB 2021b)

  • Nachdem dieses Problem inzwischen bei beiden in westlichen Ländern untersuchten Virus-Vektor-Impfstoffen beschrieben wurde, wird diskutiert, ob die mittlerweile als „vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia“ (VIPIT) bezeichnete Nebenwirkung nicht ein Grundproblem von Virus-Vektor-Impfstoffen sei (Fischer 2021). Ein "Rote-Hand-Brief" der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft" vom 11.05.2021 adressiert dieses hier TTS ("Thrombose mit Thrombozytopenie-Syndrom") genannte Syndrom als mögliches Problem aller bisher bekannten Adenovirus-basierten Vektorimpfstoffe gegen COVID-19 (AkdÄ 11.05.2021)

  • Als neues Risikosignal berichtet das PEI über ein gehäuftes Auftreten des Guillain-Barré-Syndroms, einer aufsteigenden, lebensbedrohlichen Nervenlähmung nach dem Impfstoff - dies sei nach der Impfung bis zu 4,5mal häufiger aufgetreten, als statistisch zu erwarten (PEI 07.05.2021)

Studienqualität:

Zulassungsstudien

  • Versehentlich wurde in der Zulassungsstudie einem Teil der Probanden nur eine reduzierte Wirkstoffmende injiziert (in den STIKO-Unterlagen ist diese Gruppe mit LD markiert) - irritierenderweise war in dieser Gruppe die Wirksamkeit des Impfstoffs wesentlich besser, als in der Gruppe mit der eigentlich intendierten Dosierung (in den STIKO-Unterlagen ist diese Gruppe mit SD markiert). Dieser scheinbar paradoxe Effekt könnte auch dadurch erklärt werden, dass in der LD-Gruppe das Impfintervall zwischen den beiden Dosen erheblich länger war (STIKO 2021)

  • "Der COVID-19-Impfstoff von Astra- Zeneca wird aktuell aufgrund der derzeit verfügbaren Daten nur für Personen im Alter von 18 bis 64 Jahren empfohlen; zur Beurteilung der Impfeffektivität ab 65 Jahren liegen bisher keine ausreichenden Daten vor." (STIKO 2021).

  • "In der Altersgruppe ≥65 Jahre wurden nur etwa 300 TeilnehmerInnen pro Studienarm ausgewertet und in beiden Studienarmen mit o.g. Datenstand nur je 1 Fall beobachtet, so dass eine statistisch belastbare Aussage zur Impfeffektivität nicht möglich ist" (STIKO 2021).

  • Dennoch hat die Europäische Arzneimittelbehörde EMA den Impfstoff ohne Altersgrenze zugelassen, räumt aber ein, dass eine Beurteilung der Effektivität bei über 55-Jährigen derzeit nicht möglich ist: "There are not yet enough results in older participants (over 55 years old) to provide a figure for how well the vaccine will work in this group." (EMA 2021)

  • Auch die AstraZeneca-Studie wurde in ihren wesentlichen Teilen nicht vollständig verblindet durchgeführt.

  • Die Aussagekraft zur Sicherheit der Impfstoffe wird eingeschränkt durch

    • die fehlende Placebo-Kontrolle

    • die routinemäßige Gabe von schmerzstillenden und fiebersenkenden Medikamenten nach der Impfung

    • den Ausschluss von Probanden mit schweren allergischen Vorerkrankungen

  • Die STIKO bewertet die Verlässlichkeit (Qualität der Evidenz) der Aussagen zum Risiko von COVID-19-Erkrankungen überhaupt als moderat, die für die Altersgruppe > 65 Jahre als gering.

  • Die Verlässlichkeit der Angaben zu schweren Verläufen mit Krankenhausbehandlung wird als gering bewertet.

  • Auch die Aussagen für alle Sicherheitsendpunkte schätzt die STIKO als nur "gering" verlässlich ein.

  • Bei den in der Arbeit von Voysey nachgereichten Ergebnissen zu Effektivität nur einer Impfung und zur möglichen Reduktion der positiven PCR-Abstriche weisen Experten darauf hin, dass beide Punkte keine primären, sondern nachträglich definierte Endpunkte einer für diese Fragestellung nicht konzipierten Studie seien. Damit seien z.B. die Teilnehmer für diese Endpunkte nicht randomisiert - in einem solchen Fall bestünde immer die Gefahr, dass ganz andere, nicht berücksichtigte Faktoren für die beobachteten Effekte verantwortlich seien (so seien z.B. die untersuchten Teilnehmer mit nur einer Impfdosis im Durchschnitt jünger, meist weiblich, meist im Gesundheitswesen tätig und häufiger von weißer Hautfarbe als der Durchschnitt der Teilnehmer (Sample 2021).

Beobachtungsstudien

  • die STIKO sieht hier ein moderates Verzerrungsrisiko und schätzt die Evidenzqualität der Aussagen ebenfalls (nur) als moderat ein (STIKO 2021)

Ad26.COV2.S von Janssen/Johnson & Johnson

-Technologie

Virus-Vektor-Impfstoff

Der Impfstoff verwendet ein nicht vermehrungsfähiges Adenovirus Ad26 als Vektor (das selbe, wie Sputnik V für die erste Dosis) und kodiert das komplette Spike-Protein von SARS-CoV2.

Der Impfstoff muss nach Herstellerangaben nur einmal verabreicht werden und kann bei Kühlschranktemperaturen gelagert werden.

Die einmalige Gabe ist allerdings wohl eher eine marktstrategische Entscheidung: J&J führt derzeit eine Studie mit einer zweiten Impfstoffdosis durch, hat aber durch die Entscheidung für die Eindosis-Strategie bei den Zulassungsstudien derzeit ein Alleinstellungsmerkmal...

- Studienlage

Phase 1/2

Die Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit zweier verschiedener Dosisregimes gegen ein Placebo (0,9% NaCl).

J&J NEJM Basisdaten

(Quelle Sadoff 2021)

Phase 3

Zur Phase 3 existieren bislang nur Herstellerangaben, hier gibt es keine Veröffentlichungen in wissenschaftlichen Fachjournalen (JNJ 29.01.2021).

Das industrieunabhängige arznei-telegramm setzte die Auswertung der FDA in folgende Tabelle um:

J&J Phase3 FDA

(a-t 2021c)

 

Wirksamkeit

In der Phase 1/2-Studie erzeugte laut einer Veröffentlichung im NEJM bereits eine Impdosis bei über 90% der Teilnehmer eine als schützend angesehen Antikörperkonzentration (Sadoff 2021).

Die Schutzwirkung in der Phase 3-Studie mit insgesamt 43.783 Teilnehmern habe - nach Herstellerangaben - für mittlere bis schwere COVID-19-Verläufe zwischen 57 und 72% gelegen. Für schwere Verläufe gibt der Hersteller eine Schutzwirkung von 85% 28 Tage nach der Impfung an, nach 49 Tagen seien keine schweren Verläufe mehr beobachtet worden. Die Ergebnisse seien auch bei den mehr als 14.000 Teilnehmern über 60 Jahre vergleichbar (insgesamt seien 34% der Studienteilnehmer älter als 60 Jahre). Das a-t weist jedoch darauf hin, dass die Angaben zu der Hauptrisikogruppe, den mindestens 75-Jährigen bezüglich symptomatischer Infektionen mit einem vermeintlichen Schutzefffekt von 90% aufgrund der geringen Fallzahlen ein sehr breites Konfidenzintervall (und damit eine geringe Verlässlichkeit) aufweisen (a-t 2021c).

Gegen schwere Verläufe

Die FDA gibt in den Zulassungsunterlagen eine mittlere Wirksamkeit gegen schwere Verläufe von 77% 2 Wochen und 85% ab 4 Wochen nach der Impfdosis an (FDA 27.02.2021).

Gegen Mutationen/VOCs

In Südafrika dominierte zum Zeitpunkt der Studie mit 94,5% die Variante B.1.3.5 („südafrikanische Variante“). Die Wirksamkeit des Impfstoffs zur Verhinderung einer mäßig schweren oder schweren COVID-19-Erkrankung lag in Südafrika nur bei 39,6% (CI: 8,77-60,46) und damit deutlich niedriger, als in Ländern ohne Dominanz dieser VOC. In Brasilien betrug die Wirksamkeit von 66,6% (CI: 46,79-79,66) und lag damit ähnlich wie in der gesamten Studienpopulation. Hier herrschte mit 69,4% die P.2-Variante vor („brasilianische Variante“) (AMB 2021c)..

 

Die FDA weist ausdrücklich darauf hin, dass derzeit keine Daten zu einer Verminderung der Übertragung durch die Impfung vorlägen.

Das a-t fasst zusammen:

"Insgesamt mindert Ad26.COV2.S symptomatische SARS-CoV-2-Infektionen nach einmaliger Immunisierung innerhalb eines sehr kurzen Beobachtungszeitraums von im Median zwei Monaten im indirekten Vergleich in ähnlichem Ausmaß wie der Vektorimpfstoff von AstraZeneca (Effektivität 60%) und deutlich schlechter als die beiden mRNA-Vakzinen (Effektivität 95%). Im Hinblick auf die Verhinderung schwerer Verläufe scheinen sich die vier Impfstoffe beim jetzigen Kenntnisstand jedoch nicht relevant zu unterscheiden. Die Frage, wie lange der Schutz anhält – die für sämtliche COVID-19-Impfstoffe derzeit ungeklärt ist –, stellt sich für die als Einmaldosis zugelassene Janssen-Vakzine unseres Erachtens besonders." (a-t 2021c)

Sicherheit

In der Phase 1/2-Studie erlitten bis zu 78% der Teilnehmer der Impfstoff-Gruppe lokale Nebenwirkungen (Placebo-Gruppe 9%) und bis zu 84% systemische Nebenwirkungen (bis 23% in der Placebo-Gruppe). Bis zu 20% der Impfstoff-Empfänger klagten über schwere systemische Nebenwirkungen (keine in der Placebo-Gruppe).

Fünf schwere Nebenwirkungen unter den Impfstoff-Empfängern (darunter eine Verschlechterung einer Multiplen Sklerose) wurden von den Studienleitern als "nicht impfstoffbezogen" eingestuft.

Die Phase 3-Daten zeigten - nach Herstellerangaben - keine signifikanten Sicherheitssignale und seien von einem unabhängigen Expertengremium überprüft worden (JNJ 29.01.2021).

Dem widerspricht die FDA-Veröffentlichung, bei der von 15 Fällen thromboembolischer Ereignisse in der Impfstoffgruppe (verglichen mit 10 in der Placebogruppe) berichtet wird.

"Ein geringes numerisches Ungleichgewicht fällt zudem im Hinblick auf thromboembolische Ereignisse auf (0,06% vs. 0,05% unter Plazebo), darunter (tiefe) Venenthrombosen (6 vs. 2 Ereignisse) und Lungenembolien (4 vs. 1) sowie eine Sinusthrombose [Hervorhebung von mir], die zu einem vorübergehenden Stopp der klinischen Erprobung geführt hatte. Ob ein Kausalzusammenhang zwischen Thromboembolien und Impfung besteht, lässt sich laut FDA derzeit nicht klären." (a-t 2021c)

Auch ein Ohrgeräusch trat bei 6 Impfstoff-Empfängern verglichen mit nur 1 Placebo-Empfänger auf.

J&J Zulassungsstudien UAW

(Quelle AMB 2021c)

Mittlerweile wurden auch bei diesem Impfstoff weitere Sinusvenenthrombosen mit begleitender Thrombopenie beschrieben - die Anwendung wurde daher Mitte April in den USA vorübergehend ausgesetzt.

Nachdem dieses Problem inzwischen bei beiden in westlichen Ländern untersuchten Virus-Vektor-Impfstoffen beschrieben wurde, wird diskutiert, ob die mittlerweile als „vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia“ (VIPIT) bezeichnete Nebenwirkung nicht ein Grundproblem von Virus-Vektor-Impfstoffen sei (Fischer 2021). Ein "Rote-Hand-Brief" der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft" vom 11.05.2021 adressiert dieses hier TTS ("Thrombose mit Thrombozytopenie-Syndrom") genannte Syndrom als mögliches Problem aller bisher bekannten Adenovirus-basierten Vektorimpfstoffe gegen COVID-19 (AkdÄ 11.05.2021)

Studienqualität

Da zu der entscheidenden Phase 3-Studie bisher nur Pressemitteilungen des Herstellers vorliegen, sind hier noch keine Aussagen möglich (so fehlen zu allen statistischen Angaben die entscheidenden Vertrauensbereiche, die erst die Bedeutung der bloßen Zahlen einschätzbar machen).

Der Impfstoff ist mittlerweile sowohl in den USA, als auch in der EU per Notfallzulassung zugelassen.

Gam-COVID-Vac/Sputnik V

-Technologie

Virus-Vektor-Impfstoff

Der Impfstoff verwendet zwei unterschiedliche Virusvektoren (beides Adenoviren) für die erste und die zweite Dosis:

  • die erste Dosis enthält den Vektor Ad26

  • die zweite Dosis enthält Ad5.

Diese Strategie soll die bei Virus-Vektor-Impfstoffen potentiell problematische Entwicklung einer Immunität gegen den Vektor verhindern.

Beide Dosen codieren für das komplette SARS-CoV2-Spike-Protein.

Transport des Impfstoffs bei - 18˚, Lagerung ist dann bei Kühlschranktemperatur möglich.

- Studienlage

Zulassungsstudie Phase 3

Am 02.02.2021 wurden im Lancet (peer-reviewed) die bisherigen Ergebnisse der (noch nicht abgeschlossenen!) Phase III-Studie veröffentlicht (Logunov 2021) (der Impfstoff war bereits vor der Phase 3-Studie großflächig zur Anwendung gekommen).

Die Studie umfasste insgesamt 21.799 Teilnehmer, 16.501 erhielten den Impfstoff, 5.476 die Trägerlösung der Impfung ohne den Wirkstoff (also kein wirkliches Placebo!).

Etwa 46% der Teilnehmer litten an chronischen Vorerkrankungen, der mittlere BodyMassIndex betrug 28.

SputnikV Lancet Basisdaten

(Quelle Logunov 2021)

Wirksamkeit

Im Studienverlauf traten 78 Fälle von COVID-19 auf, davon 16 in der Impfstoffgruppe und 62 in der "Placebo"-Gruppe - daraus errechnet sich eine Wirksamkeit von 91,6% über alle Altersstufen.

In der Gruppe der Über-60-Jährigen traten insgesamt nur 10 Fälle auf, die aufgrund dieser kleinen Fallzahl berechnete Wirksamkeit liegt im selben Bereich.

SputnikV Lancet Effektivität

(Quelle Logunov 2021)

Sicherheit

In der Impfgruppe starben drei vorerkrankte Patienten, in der "Placebo"-Gruppe gab es keine Todesfälle - die aufgetretenen Todesfälle wurden als nicht durch den Impfstoff hervorgerufen eingestuft.

Ernsthafte Nebenwirkungen, die bei 45 Teilnehmern der Verum- und 23 der "Placebo"-Gruppe auftraten, wurden von den Studienleitern ebenfalls nicht mit dem Impfstoff in Verbindung gebracht.

Kontrovers diskutiert wird das mögliche Risiko, dass Virus-Vektor-Impfstoffe, die als Vektor das Ad5-Adenovirus enthalten, das Risiko einer HIV-Infektion erhöhen könnten (Dingermann 2021, Buchbinder 2020). Hier gibt es tragische Vorerfahrungen aus der Entwicklung eines HIV-Impfstoffkandidaten, der damals zu einer Zunahme der HIV-Infektionen bei den Geimpften führte.

Studienqualität

Es ist zu früh, hier Aussagen zu treffen;

Es darf aber nicht außer Acht gelassen werden, dass die Studie in einem Staat, in dem die Freiheit von Presse und Wissenschaft nicht unseren westlich-demokratischen Standards entspricht, von staatlichen Stellen durchgeführt wurde.

NVX-CoV2373 von Novavax

-Technologie

Peptid-Impfstoff

Enthält Teile (Petide) des SARS-CoV-2 Spike-Proteins

Enthält ein patentiertes Adjuvans auf Saponin-Basis ("Matrix-M®") von Novavax, das speziell die zelluläre Immunantwort verstärken soll, indem es die Präsend Antigen-präsentierender Zellen (APC) am Impfort fördert.

Die Lagerung ist - wie bei Peptid-Impfstoffen üblich - bei Kühlschranktemperatur möglich.

- Studienlage

Die EMA hat am 03.02.2021 ein rolling-review-Verfahren zur Zulassung von NVX-CoV2373 begonnen.

Studienqualität

Derzeit liegen nur die Angaben des Herstellers zu den Studien, zur Wirksamkeit oder Sicherheit des Impfstoffs vor - unabhängige Veröffentlichungen fehlen bis heute (04.02.2021).

Phase 1/2

In einer noch laufenden Phase II-Studie in Südafrika mit 4400 Teilnehmern sind in der Impfstoffgruppe 15, in der Kontrollgruppe 29 COVID-19-Fälle aufgetreten - 93% der Fälle betrafen die "südafrikanische Variante B.1.351. Für diese Mutation wird eine vorläufige Wirksamkeit von 60% angegeben (Mahase 2021).

Phase 3

Vorläufige Daten einer noch laufenden Phase III-Studie aus England mit mehr als 15.000 Teilnehmern (27% davon über 65 Jahre alt) ergaben bei insgesamt 62 COVID-19-Fällen (56 davon in der Placebo-Gruppe (Kochsalzlösung) und 6 davon in der Impfstoff-Gruppe) eine Wirksamkeit von 95,6%.

Bezogen auf die "britische Variante B.1.1.7" ergab sich eine vorläufige Effektivität von 85,6% (bei allerdings sehr geringen Zahlen von nur 32 Fällen insgesamt) (Mahase 2021).

Eine Zwischenauswertung der PREVENT-19-Phase III-Studie an insgesamt 29960 Teilnehmern ergab laut Pressemitteilung eine Effektivität des Impfstoffs von 100% gegen schwere Verläufe: "In the placebo-controlled, observer-blinded study randomized 2:1, NVX-CoV2373 demonstrated overall efficacy of 90.4% (95% CI: 82.9, 94.6), achieving its primary endpoint. Seventy-seven cases were observed: 63 in the placebo group and 14 in the vaccine group. All cases observed in the vaccine group were mild as defined by the trial protocol. Ten moderate cases and four severe cases were observed, all in the placebo group, yielding a vaccine efficacy of 100% (95% CI: 87.0, 100) against moderate or severe disease." (Novavax Pressemitteilung vom 14.06.2021).

Bezogen auf symptomatische Fälle überhaupt ergibt sich (nach dieser Mathematik) eine Reduktion des absoluten Risikos (ARR) um 0,56% (Prozentpunkte) und damit eine number needed to vaccinate NNV von 178.

Bezogen auf schwere Verläufe beträgt die ARR 0,04% und die NNV 2497. (Dies sind notgedrungen sehr grobe Zahlen, weil die Angaben der Pressemitteilung keine differenzierte Berechnung zulassen.)

Sicherheit

Hier sind noch keine verlässlichen Daten veröffentlicht - eine Zwischenanalyse wird vom BMJ zusammengefasst: "An interim analysis of clinical trial data reported that severe, serious, and medically attended adverse events occurred in low numbers and were balanced between the vaccine and placebo groups." (Mahase 2021)

CVnCoV von Curevac

Technologie

"Klassischer" mRNA-Impfstoff, codiert für das Spikeprotein von SARS-CoV-2

Lagerung bei Kühlschranktemperatur über mindestens drei Monate möglich.

Studienlage

Zwischenergebnisse der Phase 1 Studie (245 Teilnehmer, placebokontrolliert) wurden als preprint veröffentlicht (Kremsner 2020) und zeigten eine Immunogenität bei einer Dosierung von 12 µg und ebenfalls bei jedem der Studienteilnehmer mit dieser Dosierung mindestens eine systemische Nebenwirkung.

Derzeit läuft die zulassungsrelevante Phase 2b/3-Studie

Parallel läuft bereits ein rolling-review der EMA (EMA PM 12.02.2021)

VLA2001 von Valneva

Technologie

Vollvirus-Impfstoff, d.h. verimpft werden inaktivierte komplette SARS-CoV-2-Viren

Als Wirkverstärker (Adjuvantien) dienen

  • Aluminium

  • CpG 1018 - Künstlich hergestellte DNA, die so bei Primaten in aktiver Form vorkommt (Campbell 2017)

Eine interessante Konstellation: die Wirkstofftechnologie ist konventionell (inaktivierter Virusimpfstoff, wie z.B. Polio-Impfung IPV), dafür enthält dann das Adjuvans genetisches Material...

Studienlage

Phase 1/2

mit etwa 150 Probanden im Alter zwischen 18 und 53 Jahren abgeschlossen, geprüft wurden drei verschiedene Dosierungen; die vom Hersteller behaupteten Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit finden sich in einer Pressemitteilung und sind nicht extern verifiziert bis jetzt (Valneva PM vom 06.04.2021).

Phase 3

als Nicht-Unterlegenheitsstudie gegen Vaxzevria Ende April 2021 begonnen (Valneva PM vom 21.04.2021)

Bisher sind keinerlei Daten der im Vergleich mit den anderen COVID-19-Impfstoffen sehr kleinen Studien herstellerunabhängig veröffentlicht.

CoVLP von Medicago

Technologie

Beruht auf so genannten virus like particles/VLPs, das sind virusähnliche Strukturen, denen die für die Virusvermehrung notwendige Erbinformation (RNA oder DNA) fehlt. Im Falle von CoVLP werden diese Strukturen durch Pflanzen hergestellt und präsentieren das SARS-CoV-2-Spikeprotein.

Als Wirkverstärker (Adjuvans) kommt ASO3 von der Firma GSK zum Einsatz, eine hochumstrittene Substanz, die für die zahlreichen Narkolepsie-Fälle bei Kindern nach der GSK-Schweinegrippe-Impfung Pandemrix® verantwortlich gemacht wird (PEI 2016)

Studienlage

Phase 1/2

Phase 2/3

Zwischenergebnisse einer Phase 2-Studie als Teil einer noch laufenden Phase 2/3-Studie sind als preprint veröffentlicht (Gobeil 2021).

Unterschieden wurden verschiedene Altersgruppen: 18 - 64 Jahre und ≥ 65 Jahre bei moderater Studiengröße:

Medicago Gobeil

 

Medicago Gobeil 2

Nebenwirkungen traten häufiger bei den jüngeren Erwachsenen auf und waren generell stärker nach der zweiten Impfdosis. Nach der zweiten Dosis erlitten bis zu 8,7% der Geimpften "grade 3"-Nebenwirkungen, also solche, die das tägliche Leben stark beeinträchtigen.

Medicago Gobeil 3

 

Die Immunogenität war nach der ersten Dosis bei jüngeren Erwachsenen deutlich besser, als bei älteren, der Unterschied nivellierte sich nach der zweiten Impfdosis bezüglich der Antikörper, blieb aber bei den verwendeten Markern der zellulären Immunität erhalten.

VAT00002 von GSK-Sanofi

Technologie

Rekombinanter Protein/Peptid-Impfstoff (s. hier) - verimpft wird das rekombinant hergestellte Spikeprotein von SARS-CoV2

Als Wirkverstärker (Adjuvans) kommt ASO3 von der Firma GSK zum Einsatz, eine hochumstrittene Substanz, die für die zahlreichen Narkolepsie-Fälle bei Kindern nach der GSK-Schweinegrippe-Impfung Pandemrix® verantwortlich gemacht wird (PEI 2016).

Studienlage

Bisher liegen lediglich Pressemitteilungen des Herstellers zu Zwischenergebnissen einer Phase 2-Studie vor (Sanofi PM 17.05.2021)

Vero von Sinopharm

Technologie

Enthält einen chemisch inaktivierten SARS-CoV-2-Wildvirus (dies ist eine konventionelle Technologie, die z.B. bei Influenza- oder Polio-Impfstoffen seit Jahrzehnten auch eingesetzt wird)

Studienlage

Phase 1/2

Veröffentlicht wurden bislang Daten einer Phase 1/2-Studie an 192 Studienteilnehmern, die unterschiedliche Dosen des Impfstoffs erhielten (Xia 2020).

In der Impfstoff-Gruppe hatten nach 42 Tagen alle Teilnehmer messbare Antikörper gegen SARS-CoV2 entwickelt.

Aus den bisher veröffentlichten Daten geht nicht hervor, was als Placebo verwendet wurde.

Phase 3

Nach Herstellerangaben läuft derzeit eine Phase 3-Studie in mehreren Ländern, die ungewöhnlicherweise nicht wie international üblich auf clinicaltrials.gov, sondern nur bei den chinesischen Behörden registriert ist.

Es liegen derzeit noch keine belastbaren Daten aus dieser Studie in veröffentlichter Form vor.

Die WHO hat dem Impfstoff mittlerweile eine Notfallzulassung erteilt.

Studienqualität

Hier sind noch keine Aussagen möglich - bei den Angaben des Herstellers ist zu beachten, dass die chinesische Studie in einem Staat, in dem die Freiheit von Presse und Wissenschaft nicht unseren westlich-demokratischen Standards entspricht, von staatlichen Stellen durchgeführt wurde.

CoronaVac von Sinovac

Technologie

Enthält inaktivierte SARS-CoV2-Viren.

Enthält Aluminiumhydroxid als Wirkverstärker (Zhang 2020).

Lagerung bei Kühlschranktemperatur.

Erforderlich sind zwei Impfdosen im Abstand von 2 - 4 Wochen.

Studienlage

Phase 1/2

Die Ergebnisse einer Phase 1/2-Studie mit insgesamt 743 Teilnehmern wurden mittlerweile veröffentlicht (Zhang 2020).

97% der Teilnehmer der Impfstoff-Gruppe entwickelten spezifische Antikörper, allerdings in deutlich geringerer Konzentration, als im Mittel nach durchgemachter Erkrankung nachgewiesen werden können (Ärzteblatt 2021)

Phase 3

Nach Herstellerangaben laufen derzeit Phase 3-Studien in mehreren Ländern mit stark von einander abweichenden Zwischenergebnissen bezüglich der Wirksamkeit.

Der Studienzweig in Brasilien (der eine Interims-Effektivität von nur etwa 50% ergab (BBC 2021)) musste zwischenzeitlich wegen Zwischenfällen unterbrochen werden, die vom Hersteller jedoch nicht dem Impfstoff angelastet werden (Ärzteblatt 2021).

Die WHO hat dem Impfstoff einen Notfallzulassung erteilt.

Sonstige Studien

Das Chilenische Gesundheitsministerium gab am 16.04.2021 die Effektivität des Impfstoffs gegen symptomatische Infektioinen mit 67%, gegen stationäre Pflegebedürftigkeit mit 85% und gegen Tod an COVID-19 mit 80% an (gemessen jeweils 14 Tage nach der zweiten Dosis) - nachvollziehbare Daten, die dieser Auswertung der chilenischen Impfkampagne zu Grunde lagen, sind bis jetzt nicht veröffentlicht (reuters 16.04.2021).

Die Tagesschau zitiert aus bislang nicht wissenschaftlich veröffentlichten WHO-Quellen: "Nach Angaben der WHO verhindert das Vakzin "bei 51 Prozent der Geimpften eine symptomatische Erkrankung". In 100 Prozent der untersuchten Fälle konnten demnach durch eine Impfung ein schwerer Verlauf und ein Krankenhausaufenthalt verhindert werden. Allerdings habe die Wirksamkeit bei Menschen über 60 Jahren nicht geprüft werden können." (Tagesschau 01.06.2021)

Studienqualität

Hier sind noch keine Aussagen möglich - bei den Angaben des Herstellers ist zu beachten, dass die chinesische Studie in einem Staat, in dem die Freiheit von Presse und Wissenschaft nicht unseren westlich-demokratischen Standards entspricht, von staatlichen Stellen durchgeführt wurde.

Ad5-nCoV von CanSinoBIO

- Technologie

Virus-Vektor-Impfstoff

Verwendet ein nicht vermehrungsfähiges Adenovirus (rAd5)

- Studienlage

Phase 1/2

In der Studie mit 603 Teilnehmern wurden 2 verschiedene Dosierungen gegen die virusfreie Trägersubstanz des Impfstoffs getestet (also nicht gegen Placebo!).

Antikörperbildung überhaupt fand bei 96% der Teilnehmer in der Impfgruppe statt, knapp 60% bildeten die entscheidenden neutralisierenden Antikörper.

In der Impfstoff-Gruppe mit dem höher dosierten Präparat berichteten 74% über Nebenwirkungen, 9% in dieser Gruppe über schwere Nebenwirkungen (Zhu 2020).

Phase 3

Nach Herstellerangaben läuft derzeit eine Phase 3-Studie in mehreren Ländern, deren Ergebnisse aber nicht veröffentlicht wurden (Ärzteblatt 2021).

Sicherheit

Kontrovers diskutiert wird das mögliche Risiko, dass Virus-Vektor-Impfstoffe, die als Vektor das Ad5-Adenovirus enthalten, das Risiko einer HIV-Infektion erhöhen könnten (Dingermann 2021, Buchbinder 2020). Hier gibt es tragische Vorerfahrungen aus der Entwicklung eines HIV-Impfstoffkandidaten, der damals zu einer Zunahme der HIV-Infektionen bei den Geimpften führte.

Studienqualität

Hier sind noch keine Aussagen möglich - bei den Angaben des Herstellers ist zu beachten, dass die chinesische Studie in einem Staat, in dem die Freiheit von Presse und Wissenschaft nicht unseren westlich-demokratischen Standards entspricht, von staatlichen Stellen durchgeführt wurde.

 

Literatur

AkdÄ. 11.05.2021. Drug Safety Mail 2021-29. Abruf 21.05.2021

AMB. 2021a. Die beiden ersten zugelassenen mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19. 55, 01

AMB. 2021b. Thrombotische Komplikationen und Thrombozytopenie nach Impfungen mit Vaxzevria (vormals ChAdOx1 nCoV-19-Vakzine). 55, 36DB01

AMB. 2021c. Der vierte in der EU zugelassene Impfstoff gegen SARS-CoV-2: Ad26.COV2.S. 55, 29

Amit S. 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00448-7(21)00448-7

arznei-telegramm. 2021c. COVID-19-Impfstoff von Janssen. 52: 18-21

Bernal J. 2021. Early effectiveness of COVID-19 vaccination with BNT162b2 mRNA vaccine and ChAdOx1 adenovirus vector vaccine on symptomatic disease, hospitalisations and mortality in older adults in the UK: a test negative case control study. Preprint, keine DOI

Collier DA. 2021. Sensitivity of SARS-CoV-2 B.1.1.7 to mRNA vaccine-elicited antibodies. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-03412-7

Dt. Ärzteblatt. 2021. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/120839/3-Impfstoffe-aus-China-draengen-auf-weltweiten-Einsatz

arznei-telegramm. 2021. 52;1

arznei-telegramm. 2021b. 52;2

Baden, L.R. 2020 (COVE = COronaVirus Efficacy): N. Engl. J. Med. 2020, Dec.

BBC.2021. https://www.bbc.com/news/world-latin-america-55642648

Bernal JL. 2021. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the B.1.617.2 variant. Abruf 24.05.2021

Bushbinder SP. 2020. Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32156-5

Campbell J. 2017. Development of the CpG Adjuvant 1018: A Case Study. Methods in molecular biology. 10.1007/978-1-4939-6445-1_2.

Chodick G . 2021. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.27.21250612v1.

Dagan N. 2021. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2101765DOI: 10.1056/NEJMoa2101765. Abruf 25.02.2021

Dingermann T. 2021. Adenovirus-5-basierte Impfstoffe und das HIV-Risiko. Pharmazeutische Zeitung 05.03.2021. Abruf 05.03.2021

van Doremalen N. 2021.

van Doremalen N. 2020. Nature. 586 (7830):578-82.

Doshi P. 2021. Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data. BMJ. 04.01.2021

EMA. 2021. Pressemitteilung 29.01.2021. Abruf 20.02.2021

EMA. 2021b. SPC vom 29.01.2021. Abruf 20.02.2021

EMA. 2021c. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. Abruf 07.04.2021

FDA. 2021. Pfizer-BioNTech-COVID-19-Vaccine. Abruf 21.01.2021

FDA. 27.02.2021. FDA Issues Emergency Use Authorization for Third COVID-19 Vaccine. Abruf 13.03.2021

Fischer L. 2021. Nebenwirkung könnte vom Vektorvirus stammen. Spektrum 14.04.2021. Abruf 20.04.2021

Folegatti PM. 2020. The Lancet. 396(10249):467-78.

Gobeil P. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.05.14.21257248 Abruf 21.05.2021

Halsey NA. 2013. Vaccine. 31: 6107-12

Hunter PR. 2021. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.01.21250957v1.

Jackson LA. 2020. N Engl J Med. 383(20):1920-31.

Kremsner P. 2020.

Liu Y. 2021a. DOI: 10.1056/NEJMc2102017

Liu Y. 2021b. DOI: 10.1056/NEJMc2102017

Logunov DY. 2021. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8

Madhi SA. 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2102214

Mahase E. 2021. Covid-19: Novavax vaccine efficacy is 86% against UK variant and 60% against South African variant BMJ 2021;372:n296; Abruf 05.02.2021

Mahase E. 2021.Covid-19: Israel sees new infections plummet following vaccinations. BMJ 2021;372:n338. Abruf 05.02.2021

MHRA. 2021. Public Assessment Report. 05.01.2021

Moustsen-Helms IR. https://doi.org/10.1101/2021.03.08.21252200.

Novavax. 2021. Press release 28.01.2021

McNeil MM. 2018. Allergy Clin. Immunol. 141: 463-72

PEI. 2021. Sicherheitsbericht 07.05.2021. Abruf 21.05.2021

PEI. 2021. Sicherheitsbericht 27.12.2020 bis 17.01.2021. Abruf 23.01.2021

PEI. 2021. FAQ – Temporäre Aussetzung COVID-19-Impfstoff AstraZeneca. Abruf 19.03.2021

PEI. 2016. Ak­tu­el­le In­for­ma­tio­nen zu Nar­ko­lep­sie im zeit­li­chen Zu­sam­men­hang mit A/H1N1-In­flu­enzaimp­fung. Abruf 21.05.2021

PHE. 2021. COVID-19 vaccine surveillance report Week 20. Abruf 21.05.2021

Pellini R. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.24.21251664. Abruf 01.03.2021

Sample I. 2021. Guardian 02.02.2021. Abruf 05.02.2021

Skelly DT. DOI: 10.21203/rs.3.rs-226857/v1. Abruf 12.02.201

STIKO. 2021. EpiBull 2/21. Beschluss der STIKO zur 2. Aktualisierung zur COVID-19-Impfempfehlung. Abruf 29.01.2021

STIKO. 2021b. Beschluss der STIKO zur 4. Aktualisierung der COVID-19- Impfempfehlung und die dazugehörige wissenschaftliche Begründung. Abruf 07.04.2021

Vasileiou E. 2021. http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3789264

Voysey M. 2021. https://ssrn.com/abstract=3777268 (preprint)

Walsh EE et al. Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020.

Wang P. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03398-2

Xia S. 2020. Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30831-8

Zhang Y. 2020. Lancet Infectious Diseases. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30843-4

Zhu FC. 2020. Lancet. 396. P479-488. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6