Seit Juli 2006 ist in Deutschland die Pneumokokkenimpfung eine allgemein empfohlene Schutzimpfung für alle Kinder.

Zusammensetzung

  • Der erste Pneumokokken-Impfstoff (Prevenar®, mittlerweile nicht mehr im Handel) war vollständig auf nordamerikanische Verhältnisse hin entwickelt worden: Von den über 90 verschiedenen Serotypen der Pneumokokken enthielt er 7, die in den USA für über 80% der invasiven Erkrankungen bei Kindern bis zum Alter von 3 Jahren verantwortlich sind.

  • Die Verteilung der Subtypen in Europa weist deutliche Unterschiede zu der in den USA auf, wodurch der Impfstoff wesentliche Teile des relevanten Erregerspektrums nicht abdeckte: 4 der 10 in Europa häufigsten Serotypen waren nicht enthalten.

  • Seit Ende 2009 gibt es jetzt zwei neue Pneumokokkenimpfstoffe auf dem europäischen Markt, die mehr Serotypen enthalten und stärker die in Europa bedeutsame Serotypen-Verteilung berücksichtigen sollen:

    • Synflorix® enthält insgesamt 10

    • Prevenar 13® ingesamt 13 (von mehr als 90) Serotypen

  • Die Zulassung beider Impfstoffe beruhte lediglich auf dem Vergleich (mit Prevenar®, s.o.) von Antikörpermessungen nach der Impfung (WHO 2008).

  • Bei beiden Impfstoffen sind für mindestens 2 der neu hinzugefügten (und für das europäische Erregerspektrum wesentlichen!) Serotypen die Immunantworten der Impflinge so schlecht, dass selbst die EMA die klinische Schutzwirkung in Frage stellt (!) (EMEA 2009, EMA 2010). Gerade der betroffene Serotyp 1 ist einer der am häufigsten (in Deutschland an dritter Stelle der Serotypen) für schwere invasive Erkrankungen (komplizierte Lungenentzündungen) verantwortlichen Pneumokokkentypen (EMA 2010, RKI 2010). Dementsprechend sind auch immer wieder Pneumokokkenerkrankungen mit im Impfstoff enthaltenen Serotypen bei regelrecht geimpften Kindern dokumentiert (Lee 2013).

 

Wirksamkeit Prevenar® (7)

  • Es gab und gibt keine herstellerunabhängigen, randomisierten, kontrollierten Studien zur Vorbeugung invasiver Pneumokokkenerkrankungen mit Prevenar® in Europa – die amerikanischen Untersuchungen können aber – wie ausgeführt – aufgrund des deutlich verschiedenen Erregerspektrums nicht uneingeschränkt übertragen werden.

  • Die Pneumokokkenimpfung ist ein klassisches Beispiel für die zentrale Bedeutung, die der Unterscheidung zwischen theoretischen auf der einen und praktisch relevanten Betrachtungen zur Wirksamkeit eines Impfstoffes auf der anderen Seite zukommt:

    • Der Impfstoff ist offenbar hocheffektiv in der Reduktion der enthaltenen Pneumokokkenserotypen als Erreger von Erkrankungen: In einer großangelegten kalifornischen Studie lassen sich 89% der Erkrankungen durch diese Serotypen mit der Impfung verhindern. Es kommt zu einer Abnahme dieser Erreger bei der akuten Mittelohrentzündung und zur Abnahme dieser Erreger bei Lungenentzündungen.

    • Schon früh wurde klar, dass die Pneumokokkenimpfung zur Vorbeugung einer der häufigsten pneumokokkenausgelösten Erkrankung, der Akuten Mittelohrentzündung mit oder ohne Mittelohrerguss, nicht überzeugend wirksam ist (Le 2007, Straetemans 2004, Fireman 2003). Diese Unwirksamkeit wurde in einer neueren Metaanalyse noch einmal zweifelsfrei nachgewiesen (El-Makhzangy 2012).

    • Der häufig postulierte und ins Feld geführte Schutz gegen Lungenentzündungen durch die Impfung wird selbst von der WHO in einer Veröffentlichung widerlegt: die Häufigkeit der  Diagnose einer Pneumonie wird demnach durch die Pneumokokkenimpfung nicht vermindert (O'Grady 2010, Chowdhary 2008, Lucero 2009).

    • Die in anderen Studien gefundene Verminderung der Sterblichkeit durch die Impfung (Cutts 2005) sei - so die WHO-Veröffentlichung - nur für die erste Woche nach der Impfung nachweisbar und könne somit nicht auf einen spezifischen Schutzeffekt durch die Impfung verursacht sein (Chowdhary 2008).

    • Die relevante Zielgröße der Häufigkeit entsprechender Erkrankungen überhaupt bleibt jedoch weit weniger beeinflusst:

    • Die STIKO prognostiziert bei entsprechender Durchimpfungsrate eine Reduktion der invasiven Pneumokokkenerkrankungen bei Kindern unter 2 Jahren um mehr als 50%.Dieser Einschätzung folgen unabhängige Experten jedoch nicht ohne weiteres: „Wie realistisch die Vorhersage der STIKO ist, lässt sich ... Aufgrund der Mängel und Intransparenz der zugrundeliegenden epidemiologischen Daten nicht hinreichend beurteilen“ (at 2006).

    • Die Autoren des arzneitelegramms kamen 2006 nach kritischer Würdigung aller bekannten Daten zu dem Ergebnis: „Auf der Basis der lückenhaften publizierten epidemiologischen Daten, der ungeklärten langfristigen Folgen und der immensen Kosten halten wir die Empfehlung einer generellen Impfung aller Säuglinge mit PREVENAR für unzureichend abgesichert.

       

Wirksamkeit Prevenar 13®

  • Selbst dieser Antikörpervergleich fällt für 3 - 4 der 6 zusätzlichen Serotypen so schlecht aus, dass sogar die pharmafreundliche Europäische Arzneimittelbehörde EMA einen ausreichenden Schutz hier nicht sicher annimmt (EMA 2010).

  • Zudem wurden die der Zulassung zu Grunde liegenden Studien mit einem anders zusammengesetzten Impfstoff durchgeführt, als dem jetzt auf dem Markt verfügbaren. Letzterer führt im Vergleich zu dem Studienpräparat durchweg zu niedrigeren serologischen Ansprechraten (at 2010), die auf eine geringere Wirksamkeit hinweisen könnten.

  • Die in Europa erfolgte Zulassung zur "Vorbeugung von Lungenentzündungen" ist durch Studiendaten so schlecht belegt, dass in den USA weder Prevenar noch Prevenar 13 zu diesem Zweck zugelassen sind (Wyeth 2010).

  • Auch vor der schwersten der möglichen Pneumokokkenerkrankungen, der eitrigen Hirnhautentzündung (Meningitis) ergibt sich kein Schutz durch Prevenar 13®, und dies, obwohl die Studie sich auf die Häufigkeit von Pneumokokken-ausgelösten Meningitiden beschränkte: eine amerikanische Studie von 2015 weist nach, dass deren Häufigkeit vor und nach Einführung von Prevenar 13® unverändert ist, Komplikationen der Erkrankung waren in der Zeit unter Prevenar 13® sogar häufiger (Olarte 2015). Auch hier zeigt sich das bekannte Muster: die im Impfstoff enthaltenen Pneumokokkentypen werden durch die Impfung "erfolgreich" zurückgedrängt, die nachrückenden Serotypen füllen diese Lücken jedoch vollständig auf und führen - wie bei den Pneumonien unter Prevenar - oft zu komplizierteren Verläufen. (Und dies, obwohl diese Studie von Pfizer, dem Hersteller von Prevenar 13® mitfinanziert ist.)

  • Es ist dieses replacement-Phänomen, dass bisher die Wirksamkeit aller Pneumokokken-Impfstoffe nach anfänglicher Euphorie längerfristig massiv kompromittierte: eine Analyse aus Großbritannien kommt 4 Jahre nach der Einführung der Impfung zu dem Ergebnis, dass zwar eine Reduzierung der Pneumokokkenfälle gelungen, schon jetzt aber eine deutliche Zunahme einer großen Anzahl verschiedener, nicht im Impfstoff enthaltener Serotypen zu beobachten und der maximale Nutzen der Impfung damit wohl schon erreicht sei (Waight 2015) - ein Editorial aus dem Mai 2015 über die aktuellen Pneumokokkenimpfstoffe ist denn auch überschrieben mit den Worten: "Die Geschichte des Sisyphos"... (Ladhani 2015).

  • Eine Verwendung des Impfstoffs für ältere Erwachsene - wie teilweise auch empfohlen - ist offensichtlich ineffektiv: eine große (84.500 Teilnehmer), placebokontrollierte (!) Studie aus Frankreich fand hier keinerlei Nutzen bezüglich der Häufigkeit von Lungenentzündungend oder der Sterblichkeit (Prescrire 2016). Selbst um Lungenentzündungen zu verhindern, die durch im Impfstoff enthaltene Serotypen hervorgerufen wurden, mussten pro Fall 1000 Senioren geimpft werden (NNV = number needed to vaccinate).

Wirksamkeit Synflorix®

  • In den Zulassungsstudien ist Synflorix® bei der Mehrzahl der gemeinsamen Serotypen im Vergleich mit Prevenar® weniger imunogen (EMEA 2009) und auch bei zwei der zusätzlichen Serotypen ist die Immunantwort so schlecht, dass selbst die EMA Durchbrucherkrankungen und eine kürzere Wirkdauer von Synflorix® für möglich hält (EMEA 2009).

  • Auch bei Synflorix® ist ein Teil der Zulassungsstudien mit einem dem endgültigen Marktpräparat nicht vergleichbaren Vorläuferimpfstoff durchgeführt worden (EMEA 2009)

  • Besonders schwer wiegt, dass es während der Zulassungsstudien für Synflorix® , die, wohl aus Kostengründen, in Argentinien durchgeführt wurden, insgesamt 14 ungeklärte Todesfälle bei den geimpften Kindern auftraten (abcnews 2008, mercola 2008)

Epidemiologische Effekte der Impfung

  • Bereits früh nach Einführung der Impfung zeigte sich, dass im Impfstoff nicht enthaltene Serotypen der Pneumokokken als ursächliche Erreger auch schwerer Erkrankungen zunahmen (Miller 2011, Hochmann 2005, Eskola 2001, s. hierzu auch Lipsitch 1999, Spratt 2000), ein Effekt („replacement“), der auch von der HiB-Impfung mittlerweile bekannt ist. Dieser Effekt tritt sowohl bei der akuten Mittelohrentzündung, als auch bei Lungenentzündungen und sogar bei Hirnhautentzündungen älterer Patienten auf (at 2006).

  • Speziell in Deutschland wurde dieser Effekt in einer sehr großen und einen sehr langen Zeitraum (22 Jahre) umfassenden Studie klar nachgewiesen: deutliche Abnahme zunächst der im PCV7, dann auch der im PCV13 enthaltenen Serotypen, deutliche Zunahme der anderen Pneumokokkenstämme (van der Linden 2015) und dies sowohl im Kindesalter als unmittelbarer, als auch im Erwachsenenalter als mittelbarer Impfeffekt.

  • Ein gravierendes und zunehmendes Problem ist, dass unter den nach der Impfung vermehrt beobachteten Subtypen auch solche mit problematischen Resistenzphänomenen gegen übliche Antibiotika (Sheppard 2016, Dt. Ärzteblatt 2009) und Typen, die primär komplizierte Erkrankungen (etwa bei Lungenentzündungen) hervorrufen.

  • Selbst bei der Besiedlung des Nasen-Rachenraumes von geimpften Kindern lässt sich dieser Effekt nachweisen (Biesbroek 2014, NZZ 2013, Egere 2012, Espinosa-de los Monteros 2010), teilweise schon nach einer einzigen Impfdosis (Frazao 2010) auch hier finden sich unter den „nachrückenden“ Bakterien Problemkeime wie Staphylokokkus aureus (at 2006) oder auch Haemophilus influenzae (Camilli 2015).

  • Einer aktuellen Beobachtungsstudie zu Folge ist dieser hochproblematische Effekt nicht auf die geimpften Kinder beschränkt: Mütter von pneumokokkengeimpften Kindern haben demnach ein signifikant höheres Risiko, an durch Pneumokokken ausgelösten Lungenentzündungen zu erkranken (Eelko 2013).

  • Dies zeigt, dass es bei Betrachtungen der Impfstoff-Wirksamkeit keinesfalls sinnvoll oder legitim ist, nur auf die Effekte bezüglich der enthaltenen Pneumokokken-Subtypen zu schauen - gerade dies ist aber gängige Praxis bei der Promotion der Pneumokokken-Impfung.

  • Komplizierend zeigen neuere Untersuchungen, dass der Effekt der Impfung auch noch vom Geschlecht abhängt - ein Aspekt, der bisher kaum untersucht wurde: führte die Einführung der PCV7 und später PCV10-Impfung in den Niederlanden bei Männern zu einer Verminderung invasiver Pneumokokkenerkrankungen, kam es bei Frauen zu einem vorübergehenden Anstieg und einem anschließenden Rückgang lediglich auf das Niveau vor dem Beginn der Impfstrategie; dieser Untersuchung nach haben niederländische Frauen von der Einführung der Pneumokokkenimpfung also gar nicht profitiert (Wagenvoort 2017).

  • Inwieweit die "Krankheitslast"  insgesamt in Europa oder Deutschland durch die Pneumokokkenimpfung verringert wird, ist nach wie vor nicht abschließend geklärt:

    • In Norwegen, das ein Erregerspektrum sehr ähnlich dem US-amerikanischen aufweist, konnte durch die Impfung ein relativer Rückgang invasiver Pneumokokken-Erkrankungen bei den unter 5-Jährigen um 50% erreicht werden, auch in Finnland führte die Impfung mit Synflorix® zu einer deutlichen Reduktion von invasiven Infektionen mit allen Pneumokokkentypen (Palmu 2013).

    • Dagegen wird z.B. in Frankreich, Spanien (Weinberger 2011, Guevara 2009) oder Portugal ein Schutzeffekt vor den im Impfstoff enthaltenen Serotypen weitgehend durch die beobachtete, teilweise deutliche Zunahme anderer Pneumokokkentypen zunichte gemacht (replacement) (at 2009). Einzelne Untersuchungen finden sogar einen teilweise dramatischen Anstieg entsprechender Pneumonkokkenerkrankungen in einzelnen Ländern und Altersgruppen (Munoz-Almagro 2008) (Laurance 2008) bzw. ein allgemeiner Anstieg von Infektionen der unteren Atemwege (Bronchitis, Lungenentzündung etc.) nach der Impfung (O'Grady 2010)

    • Eine aktuelle Beobachtungsstudie aus Deutschland (Linden 2012) findet bei Kindern unter 2 bzw. unter 16 Jahren eine Rückgang von durch Pneumokokken ausgelösten Hirnhautentzündungen um etwa 40%, wohingegen Pneumokokkeninfektionen anderer Organsysteme bei den 5- bis 15-Jährigen um fast 90% zunahmen - wie schon in anderen Ländern auch fand sich hier häufiger als früher der Problemkeim 19 A, der häufig gegen gängige Antibiotica resistent ist, und der in zwar im Prevenar 13® enthalten ist, gegen den nach der Impfung aber nur vergleichsweise niedrige funktionale Antikörperspiegel gebildet werden, deren klinische Wirksamkeit nicht abschließend geklärt ist (EMA 2010). In Synflorix® ist dieser Serotyp gar nicht enthalten.

    • Eine ältere Publikation legt eine Reduktion bei unter 2-Jährigen nahe, bei gleichzeitiger Zunahme invasiver Pneumokokkenerkrankungen in anderen Altersgruppen - konkrete Zahlen werden hier nicht genannt (Rückinger 2009). Die den Erhebungen zu Grunde liegende Daten sind in ihrer Verlässlichkeit nicht zuletzt dadurch beeinträchtigt, dass erstens die Erfassungskriterien während des Erhebungszeitraumes mehrfach geändert wurden (at 2010) und zweitens alle Erfassungssysteme von den Impfstoffherstellern maßgeblich mitfinanziert werden...

 Zusammenfassende Beurteilung der Wirksamkeit

  • Im März 2016 erschien die bislang umfangreichste Untersuchung der klinischen Wirksamkeit aller bislang verwendeten Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe (Ewald 2016). Sie fasste die Ergebnisse von 21 qualitativ hochwertigen Studien mit insgesamt mehr als 360.000 Geimpften zusammen und ergab:

    • "Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe verhindern effektiv Krankheiten, die durch die Serotypen im Impfstoff hervorgerufen werden (relative Risikoreduktionen zwischen 20 [!] und 75%)

    • Pneumokokken-Konjugatimpfstoffe sind weniger effektiv nichtserotyspezifische Infektionkrankheiten, wie zum Beispiel Pneumonie jedweder Ursache, zu verhindern (relative Risikoreduktion zwischen 5 [!] und 55%)

    • und nicht sicher effektiv, die Gesamtsterblichkeit zu reduzieren (95%-Konfidenzintervall von 12% relativer Risikoreduktion bis 3% relativer Risikoerhöhung) [Fettdruck von mir; die Daten könnten auch auf eine leichte Erhöhung der Sterblichkeit hinweisen]."

  • Im Einzelnen findet sich in dieser Arbeit bei den folgenden Erkrankungen folgende Effekte:

    • schwere ("invasive") Pneumokokkenerkrankungen: Odds ratio (OR) 0,43 - dabei bleibt unberücksichtigt, dass es zu einem teilweisen Ersatz der verimpften Serotypen nicht nur durch andere Pneumokokkentypen, sondern auch durch gänzlich andere Erreger wie z.B. Staphylokokken kommt (at 2006), der ein Überschätzen dieses Effektes bedeuten könnte

    • schwere ("invasive") Pneumokokkenerkrankungen durch die im Impfstoff enthaltenen Serotypen: OR 0,27

    • Lungenentzündungen insgesamt: Relatives Risiko (RR) 0,93 [!]

    • Lungenentzündungen durch Pneumokokken: RR 0,78 [!]

    • Lungenentzündungen durch im Impfstoff enthaltene Pneumokokken: RR 0,63 [!!]

    • Mittelohrentzündung ingesamt: RR 0,93 [!]

    • Mittelohrentzündungen durch Pneumokokken: RR 0,57%

  • Dies heißt, dass sich bei der einzig relevanten Betrachtung, inwieweit nämlich die flächendeckende Pneumokokkenimpfung zu einer Verminderung von Lungenentzündungen, Mittelohrentzündungen oder gar der Gesamtsterblichkeit beigetragen haben, überhaupt kein überzeugender Impfeffekt nachweisen lässt: Lungenentzündungen und Mittelohrentzündungen werden im Mittel um weniger als 10% vermindert, die Gesamtsterblichkeit gar nicht beeinflusst.

Nebenwirkungen

  • Das Nebenwirkungsspektrum von Prevenar®/Prevenar 13®/Synflorix® scheint in etwa gleich zu sein, die Häufigkeit des Auftretens unterscheidet sich jedoch teilweise deutlich:

    • Eine Studie aus dem Jahr 2013 fand für Prevenar 13® ein im Vergleich zu Prevanar7® fast verdoppeltes Risiko des so genannten Kawasaki-Syndroms, einer lebensbedrohlichen autoimmunolgischen Entzündung der Herzkranzgefäße (Tseng 2013).

    • Neurologische UAWs und Krampfanfälle zeigten sich bei der Kombination 6-fach-Impfstof plus Prevenar13 signifikant häufiger, als in der Kombination von 6-fach-Impfung und Prevenar7® (Trotta 2015).

      • Ebenfalls beschrieben ist eine sonst eher von der Pertussis-Impfung bekannte "Hypoton-Hyporesponsive Episode" (also ein Schockzustand mit fehlender Ansprechbarkeit und generalisiertem Verlust der Muskelspannung) nach Prevenar 13® (Fotis 2014).

  • Sehr häufig finden sich lokale Reaktionen, Reizbarkeit und Schlafstörungen

  • Immerhin "häufig" ist Fieber über 39 Grad Celsius.

    • Bei einer der Zulassungsstudien für Synflorix konnte nachgewiesen werden, dass die medikamentöse Fiebersenkung nach Impfung mit Paracetamol die Immunantwort deutlich verminderte (EMEA 2009), eine Studie aus dem Jahr 2013 bestätigt diesen Befund (Prymula 2013), die klinische Bedeutung ist jedoch unklar.

  • Weitere Reaktionen sind Erbrechen, Durchfall, allergische/anaphylaktische Reaktionen, Verminderung der Blutplättchen und Krampfanfälle (at 2006) sowie akute Dermatitis (Holdiness 2003).

 

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